娛樂城|輕彈表觀遺傳開關可能會產生速效抗抑鬱藥

抑鬱症的治療面臨兩個主要挑戰。首先是幾乎50%的患者對現有的抗抑鬱藥反應不佳。其次,常規藥物需要相對較長的時間(大約三到五個星期)才能達到理想的效果。巴西聖保羅大學(USP)的一組研究人員著手通過使用表觀遺傳調節劑試圖“消除”壓力的後果來解決第二個問題。表觀遺傳機制是控制基因開啟和關閉的方式和時間的複雜系統的一部分,暴露於壓力是抑鬱症的關鍵觸發因素,可改變大腦中某些表觀遺傳標記。這些改變中的許多發生在與神經可塑性相關的基因中,神經可塑性是大腦響應經驗而改變的能力。應激會增加這些基因中的DNA甲基化。DNA甲基化是一種染色質重塑過程,通過募集參與基因阻遏的蛋白質或抑制轉錄因子與DNA的結合來調節基因表達。 USP教授和丹麥奧爾胡斯大學的SâmiaJoca領導的團隊決定對大多數現有的抗抑鬱藥進行簡化,從而決定對BDNF(腦源性神經營養因子)的作用進行深入研究, “壓力降低了BDNF的表達,而且如文獻所示,如果BDNF信號傳導被阻斷,抗抑鬱藥也沒有作用。”這就是為什麼我們專注於BDNF的原因。” USPRibeirãoPreto藥物科學學院(FCFRP)生物分子科學系的附屬成員Joca說。該小組檢驗了壓力增加BDNF基因的甲基化,降低其表達和增強免疫力這一假設。這種減少與抑鬱行為有關。喬卡說:“我們的出發點是:如果我們使用一種抑制DNA甲基化的基因調節劑,則不會發生該過程,BDNF含量將是正常的,並且會產生抗抑鬱作用。” “如果抗抑鬱作用確實與甲基化譜的正常化有關,那麼常規藥物就需要花些時間才能工作,因為消除壓力引起的改變需要花費時間,我們認為直接調節這些表觀遺傳機制會迅速產生這種作用。”我們發現情況確實如此。”他們在雜誌上發表的一篇文章中報告了結果 分子神經生物學第一作者是由FAPESP支持的Amanda Juliana Sales。其他作者是Izaque S. Maciel和AngélicaSuavinha,這些研究人員由前作者Joca監督,並得到了FAPESP的支持。娛樂城評價發明了兩種藥物,其中一種用於治療癌症(神經膠質瘤)。另一個完全是實驗性的。”喬卡說。 “重要的是要注意,這些藥物不能用於治療抑鬱症,因為如果它們無限制地減少DNA甲基化,它們會增加幾個基因的表達,而不僅僅是增加我們感興趣的基因。因此會產生不利影響。這些發現並非指向新型抗抑鬱藥的前景,而是從一個有趣的角度來開發新型治療方法。”

行為

根據Joca的說法,要檢驗假說表觀遺傳機制的直接調節會更快地起作用,就必須使用(並驗證)一個模型,該模型非常清楚地區分了慢性和急性治療。科學家首先驗證了用眾所周知的常規藥物治療的大鼠的壓力誘發的抑鬱症模型。在這種稱為“學習無助”的模型中,大鼠受到不可避免的壓力,然後在7天后出現了一種情況,即可以通過移至所處房間的另一側來避免壓力。結果顯示,在應激動物中學習這種迴避行為的失敗次數要比非應激動物要多。常規抗抑鬱藥的慢性治療和表觀遺傳調節劑的急性治療減弱了這種趨勢。“我們在該模型中所習得的無助感類似於人類的抑鬱症,感覺到人無能為力,可以使情況得到改善,” Joca說。 “模式娛樂城l被證實並顯示出,當連續用抗抑鬱藥治療時,這些動物在行為方面恢復了正常且類似於非應激動物。但是,只有在反復治療後,才會發生這種情況。沮喪的人也是如此,他們必須不斷地服藥。單次劑量也沒有急性作用。“強迫游泳試驗還用於對大鼠施加壓力,在24小時後觀察其行為。在這種情況下,常規藥物也降低了壓力引起的抑鬱症的水平。驗證了模型後,研究人員進行了另一系列實驗,發現表觀遺傳調節劑具有抗抑鬱藥娛樂城評價像桑特一樣的效果。

重新測試可靠性

該團隊測試了兩種不同的調節劑藥物5-AzaD和RG108。兩者都抑制引起DNA甲基化的酶,“但它們在化學上並不相關,”喬卡解釋說。 “我們希望避免這種作用是由於其中一種藥物的某些非特異性機制引起的。因此,我們使用了完全不同的藥物並獲得了相同的結果。我們在兩個不同的時間測量了效果,一組在不可避免的壓力之後不久,另一組在了無助測試之前。下一步是對5-AzaD進行分子分析,以產生目標基因的甲基化圖譜。喬卡說:“我們發現壓力確實確實增加了BDNF以及另一種神經系統蛋白TrkB的甲基化,並且通過我們的治療被中等程度地減弱了。”由於這種變化非常微妙,研究人員決定分析重新測試的可靠性。 “使用不同的模型,我們再現了強迫游泳測試的結果,並全身性注射了該藥物,同時還向皮質施用了BDNF信號抑製劑。這沒有抗抑鬱作用。”喬卡說。這項研究是喬卡和她的團隊多年來所做工作的延續。 “ 2010年,我們發表了一篇文章,顯示這些藥物具有抗抑鬱作用。不久之後,我們發表了另一篇文章,表明抗抑鬱藥的治療方法有所改變娛樂城評價 DNA甲基化。這項最新研究的有趣之處在於通過急性干預產生的抗抑鬱作用。 Joca說:“這是首次表觀遺傳調節劑具有快速的抗抑鬱作用。”參考:銷售AJ,Maciel IS,Suavinha ACDR,Joca SRL。囓齒動物皮層神經可塑性途徑中的DNA甲基化和基因表達的調節具有快速的抗抑鬱樣作用。 摩爾神經生物學在線發佈於2020年10月6日。doi:10.1007 / s12035-020-02145-4本文已通過以下材料重新發表。注意:材料的長度和內容可能已被編輯。有關更多信息,請聯繫引用的來源。